la inflamación de las vías respiratorias y el tratamiento durante las exacerbaciones agudas de la EPOC, EPOC exacerbación aguda

la inflamación de las vías respiratorias y el tratamiento durante las exacerbaciones agudas de la EPOC, EPOC exacerbación aguda

1 Instituto de Investigación de Groningen para el asma y la EPOC (GRIAC), Departamento de Neumología

2 Departamento de Patología de la Universidad del Centro Médico de Groningen, Universidad de Groningen, Países Bajos;

3 Edimburgo pulmón y el grupo Laboratorios / Colt Investigación Iniciativa Ambiental, Facultad de Medicina, Universidad de Edimburgo, Edimburgo, Escocia, Reino Unido

Correspondencia: Huib AM Kerstjens, Departamento de Neumología, del Centro Médico Universitario de Groningen, buzón de correos 30001, 9700RB, Países Bajos, fax +31 50 361 9320, correo electrónico ln.gcmu.tni@snejtsrek.m.a.h

Abstracto

Introducción

La inflamación es una característica central de las exacerbaciones agudas enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Es importante centrarse en la inflamación, ya que da una idea de los cambios patológicos que causan una exacerbación, lo que puede presentar instrucciones para futuras terapias que modifican la inflamación.

objetivos

Para proporcionar una visión general de celda a celda de los procesos inflamatorios durante las exacerbaciones de la EPOC. Para evaluar la activación de células, y la producción de citoquinas, las interacciones celulares, los efectos perjudiciales de los mediadores inflamatorios en el tejido, y la relación a los síntomas en la aparición de exacerbaciones de la EPOC. Para especular sobre futuras opciones terapéuticas para modificar la inflamación durante las exacerbaciones de la EPOC.

resultados

Durante las exacerbaciones de EPOC, hay un aumento de la inflamación de las vías respiratorias pared, con la afluencia fisiopatológico de eosinófilos, neutrófilos y linfocitos. Aunque enlaces se han sugerido entre el aumento de eosinófilos y linfocitos y una etiología viral de la exacerbación, y entre el aumento de los neutrófilos y una etiología bacteriana, estos aumentos en ambos tipos de células inflamatorias no se limitan a los respectivos etiologías y siguen siendo los mecanismos subyacentes elusivo.

Conclusión

Palabras clave: EPOC, exacerbación, la inflamación, la terapia

Introducción

Broncodilatadores y corticoides son los fármacos más comúnmente utilizados para el tratamiento de las exacerbaciones de la EPOC. Los corticosteroides provocan una muy amplia gama de acciones anti-inflamatorias. El uso de corticoides sistémicos como el tratamiento de las exacerbaciones de la EPOC es basada en la evidencia (Wood-Baker et al 2005). Los efectos clínicos beneficiosos han sido ampliamente investigados, pero se sabe menos de los efectos anti-inflamatorios subyacentes de los corticosteroides en las exacerbaciones de la EPOC. En los seres humanos, sólo un estudio controlado con placebo (publicado en forma de resumen, véase Bathoorn et al 2006) ha investigado los mecanismos antiinflamatorios de los esteroides en la EPOC agudizada, que muestra un efecto supresor de los corticosteroides en los eosinófilos en el esputo.

La información sobre la inflamación en la EPOC agudizada es fragmentaria hasta ahora, principalmente porque la información de la sección transversal se ha obtenido durante las exacerbaciones sin información durante el estado estable antes y sólo ocasionalmente información después de la resolución de la exacerbación. Dicha información es necesaria, ya que permitirá la disección de los factores predisponentes, los tipos de las exacerbaciones, y los patrones de resolución. La mayoría de la información sobre la inflamación durante las exacerbaciones en la EPOC se deriva de los estudios que utilizan las inducciones de esputo. El esputo inducido se prefiere esputo espontáneo, ya que no todos los pacientes producen esputo de manera espontánea, y esputo inducido contiene células viables superior porcentuales (Bhowmik et al 1998).

Hay muchos factores que han de tenerse en cuenta al evaluar la inflamación de las exacerbaciones agudas de la EPOC, dada la etiología mixta de estas exacerbaciones de la EPOC. Las principales causas de las exacerbaciones que se han identificado son la infección viral y bacteriana, y la contaminación del aire (Sunyer et al 1993; Fabbri y Hurd 2003). En aproximadamente un tercio de todas las exacerbaciones una causa no puede ser identificado (White et al 2003). Ciertamente, las diferentes causas conocidas de exacerbación resultarán en varios tipos de inflamación (Papi et al 2006). Por otra parte, el uso concomitante de medicamentos como los corticosteroides inhalados u orales que se han tenido en cuenta, ya que afectan el tipo de inflamación (Barnes et al 2006).

El objetivo de la presente revisión es proporcionar una visión general de celda a celda de los procesos inflamatorios durante las exacerbaciones de la EPOC. Vamos a evaluar el número de células, la activación y la producción de citoquinas, las interacciones celulares, los efectos perjudiciales de los mediadores inflamatorios en el tejido, y la relación a los síntomas en la aparición de exacerbaciones de la EPOC. También se especula sobre las futuras opciones terapéuticas para modificar la inflamación durante las exacerbaciones de la EPOC.

Inflamación

Los neutrófilos

el número de neutrófilos son un poco, pero aumentó significativamente en las glándulas bronquiales, submucosa, y en el tejido subepitelial en biopsias bronquiales en la EPOC estable, en comparación con personas sanas (fumadores o no fumadores), y el número de neutrófilos positivamente relacionados con la severidad de la limitación del flujo aéreo (Saetta et al 1997; Di Stefano et al 1998; Rutgers et al 2000). Este último podría ser el resultado de la colonización bacteriana, que puede estar presente en el esputo en el caso de limitación del flujo aéreo grave (Banerjee et al 2004; Sethi et al 2006).

Un aumento en los neutrófilos de acuerdo con una caída en el FEV1 durante una exacerbación de la EPOC. Los datos de 64 pacientes. Copyright 2006. Reproducido con permiso de Papi de A, Bellettato CM, Braccioni F et al 2006. Las infecciones de las vías respiratorias y la inflamación en .

Una de las principales funciones de los neutrófilos es su papel antibacteriano. Para matar las bacterias, los neutrófilos degranulate, la liberación de mieloperoxidasa, un oxidante ácido altamente reactivo (Furtmuller et al 2000), que se aumenta durante las exacerbaciones de EPOC, tanto en el esputo y suero (Aaron et al 2001).

Los eosinófilos

Los cambios en el número de eosinófilos de esputo de fase estable de la EPOC a la aparición de una exacerbación. Copyright 2005. Reproducido con permiso Fujimoto K, M, Yasuo, Urushibata K et al 2005. inflamación de las vías respiratorias durante estable y de forma aguda exacerbado .

Aunque, tal como se documenta anteriormente, los eosinófilos se ha mostrado de forma consistente que se asocia con exacerbaciones de la EPOC, muchos clínicos no intuitivamente consideran esto una celda correspondiente a la diana en el tratamiento de las exacerbaciones. Es interesante, sin embargo, tener en cuenta que el eosinófilo es la célula sensible más de esteroides en las vías respiratorias y que gran parte de lo que se consigue con corticosteroides durante las exacerbaciones pueden estar relacionados con efectos de los esteroides en los eosinófilos (Davies et al 1999; Niewoehner et al 1999 ). En la EPOC estable, se ha demostrado que un mayor número de eosinófilos se correlaciona con la capacidad de respuesta tanto a los corticosteroides orales e inhalados (Fujimoto et al 1999; Brightling et al 2000. 2005). Además, se ha demostrado recientemente que tanto la prednisolona y la combinación de budesonida inhalada más formoterol suprimen eosinofilia en el esputo durante las exacerbaciones de EPOC (Bathoorn et al 2006).

Si esta disminución inducida por esteroides en los eosinófilos ha beneficio clínico ha demostrado que no estén directamente. Sin embargo, una disminución de soluble interleucina-5 receptor alfa en la fase de resolución de una exacerbación inducida por el virus se ha relacionado con un aumento en FEV1. lo que sugiere que tal relación puede existir (Rohdeet al 2004).

No sólo los propios eosinófilos, sino también a sus productos como la proteína catiónica de eosinófilos en el esputo se incrementan y en el suero durante las exacerbaciones de la EPOC (Fiorini et al 2000; Fujimoto et al 2005). proteína catiónica de eosinófilos, entre otros efectos provoca daño tisular y la remodelación de tejidos en los estudios in vitro (Zagai et al 2004). Esto podría explicar al menos parte de la asociación entre la frecuencia de las exacerbaciones y el exceso de disminución de la función pulmonar (Donaldson et al 2002).

Los linfocitos

enfermedad estable

Varios estudios recientes también han demostrado que las células B se incrementan en las paredes bronquiales y bronquiales en la fase estable de la EPOC (Hogg et al 2004; Gosman et al 2006; van der Strate et al 2006). Las células B desempeñan un papel en la respuesta inmune humeral, la producción de anticuerpos a los antígenos. El papel patológico del aumento de las células B en la EPOC es todavía incierto. Se ha especulado que las infecciones de las vías respiratorias virales pueden ser la base de la subida de las células B (Gerhard et al 1997; Coro et al 2006), pero una respuesta autoinmune, tal vez en reacción a los componentes del humo de cigarrillos o productos de la matriz extracelular también se ha postulado (Majo et al 2001; Agustí et al 2003; van der Strate et al 2006).

Las exacerbaciones

Los linfocitos están implicados en la aparición de exacerbaciones de la EPOC. Las células CD8 + se incrementan en las exacerbaciones de la EPOC, causando una disminución del cociente CD4 / CD8. Copyright 2005. Reproducido con permiso de Tsoumakidou M, N Tzanakis, Chrysofakis G et al 2005a .

Los macrófagos

Durante las exacerbaciones de EPOC, grandes estudios de observación no han mostrado un aumento significativo en el esputo o tejido de vía respiratoria macrófagos, ni como un porcentaje del total de células ni como un aumento en el recuento de células absolutos (Saetta et al 1994; Bhowmik et al 2000; Fujimoto et al 2005; Papi et al 2006). Un estudio ha demostrado incluso una disminución significativa en los macrófagos de esputo como porcentaje (Tsoumakidou et al 2005a). Sin embargo, tal vez sea demasiado pronto para concluir que los macrófagos no participan durante las exacerbaciones. Desde los macrófagos son sensibles al humo del cigarrillo, una reducción en el número de cigarrillos fumados durante las exacerbaciones podría tal vez enmascarar un aumento en los macrófagos en comparación con la fase estable de la enfermedad. Futuros estudios que analizan los cambios inflamatorios para los no fumadores separado quizá podrían dar una respuesta más definitiva si los macrófagos se incrementan durante la exacerbación de la EPOC.

La contaminación del aire

Estrés oxidativo

Por lo tanto, el estrés oxidativo está implicado en la exacerbación de la EPOC, ya que hay un aumento de la carga de oxidantes y se reduce la capacidad antioxidante. No se puede determinar si el estrés oxidativo es una causa patógena de las exacerbaciones, o una consecuencia del aumento de la inhalación de oxidantes, o infección con un aumento de la inflamación.

terapias anti-inflamatorias

Modificación de la inflamación durante las exacerbaciones de EPOC no es sin riesgos potenciales, ya que las células inflamatorias juegan un papel en la defensa contra los patógenos. Idealmente cualquier modificación debería mejorar los síntomas y el daño inflamatorio, sin aumentar el riesgo de infecciones consiguientes. En modelos in vivo de las exacerbaciones de la EPOC serían útiles para probar nuevos medicamentos anti-inflamatorios. Desafortunadamente, el éxito en modelos in vivo para las exacerbaciones de la EPOC aún no se han reportado por lo que sabemos.

Para evitar el efecto adverso sistémico de esteroides orales, el tratamiento con esteroides inhalados a dosis aumentado en comparación con la dosis de mantenimiento podría ser una opción. De hecho, en un estudio, el tratamiento de las exacerbaciones de EPOC con esteroides inhalados mejora de la función pulmonar en comparación con el tratamiento con placebo, y causó menos efectos sistémicos que el tratamiento con esteroides sistémicos (Maltais et al 2002). Desde la máxima broncodilatación y los esteroides son el tratamiento estándar actual de exacerbaciones de la EPOC, combinado broncodilatadores de acción prolongada, y los esteroides inhalados es una intervención lógico siguiente. Un estudio ha investigado el tratamiento de las exacerbaciones de EPOC con budesonida y formoterol combinado, lo que resultó en una disminución de eosinófilos en el esputo, y una mejora de los síntomas y el estado de salud (Bathoorn et al 2006). Un estudio más amplio impulsado para documentar mejora en la limitación del flujo aéreo está en marcha y se investiga si esta terapia combinada es tan eficaz como los esteroides sistémicos en el tratamiento de las exacerbaciones de la EPOC (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00259779).

La inhibición de citoquinas implicadas en el reclutamiento de eosinófilos, tales como IL-5, RANTES, eotaxina y también podría ser una estrategia para modificar la inflamación durante las exacerbaciones de EPOC. Esto no se ha estudiado en la EPOC hasta ahora. Los estudios in vitro y estudios en pacientes con asma mostrar efectos beneficiosos de este tipo de terapias antieosinophil específicas, y tal vez estas terapias deben ser probados como tratamiento de las exacerbaciones de la EPOC (Elsner et al 1997; Heath et al 1997; Teixeira et al 1997; Proudfoot et al 1999; Leckie et al 2000; Chvatchko et al 2003; Flood-Page et al 2003; Kumar et al 2004; Tanaka et al 2004).

Los macrólidos son bien conocidos por su actividad antimicrobiana. Además de su actividad antimicrobiana, los macrólidos tienen efectos anti-inflamatorios. Reducen la producción de citoquinas pro-inflamatorias, y neutrofílica y la inflamación eosinofílica (Gotfried 2004). Parte de estos efectos anti-inflamatorios implican la vía de la proteína quinasa regulada extracelular, una vía de la MAP-quinasa (Shinkai et al 2006). tratamiento con macrólidos en pacientes con EPOC estable indujo una reducción en la inflamación neutrofílica sin mejoría en el estado de salud o la tasa de exacerbación (Banerjee et al 2005; parnham et al 2005). No hemos encontrado ningún informe sobre los efectos de las exacerbaciones de la EPOC con macrólidos en comparación con otros antibióticos en relación con sus propiedades anti-inflamatorias.

En un aero-inducida por alergenos ratones modelo de inflamación alérgica, inhalado monóxido de carbono (CO) redujo los recuentos de células inflamatorias (104 / ml) en el lavado broncoalveolar. Los animales tratados (CO) recibieron 250 partes por millón de monóxido de carbono inhalado .

conclusiones

Durante las exacerbaciones de EPOC, hay un aumento de la inflamación de las vías respiratorias pared, con la afluencia fisiopatológico de eosinófilos, neutrófilos y linfocitos. No hay informes de aumento de los macrófagos durante las exacerbaciones de la EPOC. Aunque enlaces se han sugerido entre el aumento de eosinófilos y linfocitos y una etiología viral de la exacerbación, y entre el aumento de los neutrófilos y una etiología bacteriana, estos aumentos en ambos tipos de células inflamatorias no se limitan a los respectivos etiologías y siguen siendo los mecanismos subyacentes elusivo. Los informes sobre los aumentos de los linfocitos durante las exacerbaciones de la EPOC son consistentes, y que podrían desempeñar un papel clave en la protección contra las infecciones recurrentes, que evocan una respuesta inflamatoria. Hay pocos datos sobre los subtipos de linfocitos implicados en la aparición de exacerbaciones de la EPOC, lo que sería esencial para diseccionar la normal a partir de la respuesta inmune fisiopatológico, que puede ser incrementado ya sea en exceso o insuficientemente. Los estudios que documentan la aparición de cambios inflamatorios en las exacerbaciones de la EPOC deben ser útiles para desarrollar intervenciones que modifican la inflamación.

Los únicos fármacos modificadores de la inflamación durante las exacerbaciones de éxito hasta el momento son los corticosteroides, pero sus efectos beneficiosos son modestos y los esteroides tienen efectos secundarios importantes. Nuevos datos indican que el uso de los esteroides inhalados (en combinación con broncodilatadores de acción prolongada) puede ser una alternativa a los esteroides sistémicos en el tratamiento de las exacerbaciones con menos potencial de efectos secundarios sistémicos. Si esto es tan eficaz como debe ser evaluado en estudios futuros esteroides sistémicos.

Los estudios que informan aumento de los neutrófilos de las vías respiratorias durante las exacerbaciones en comparación con la fase estable

Los estudios que informan aumento de eosinófilos de las vías respiratorias durante las exacerbaciones en comparación con la fase estable

Los estudios que informan aumento de los linfocitos de la vía aérea durante las exacerbaciones en comparación con la fase estable

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Se proporcionan artículos de Revista Internacional de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica aquí por cortesía de Dove Press

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