Bacteriana aguda agudizaciones de la bronquitis crónica en pacientes con obstrucción pulmonar crónica

Bacteriana aguda agudizaciones de la bronquitis crónica en pacientes con obstrucción pulmonar crónica

FDA’s documentos de orientación, incluyendo esta guía, no establecen responsabilidades legalmente ejecutables. En su lugar, las directrices describen la Agencia’s el pensamiento actual sobre un tema y debe considerarse sólo como recomendaciones, a menos que se citan los requisitos reglamentarios o legales específicos. El uso de la palabra debería en directrices de la Agencia significa que algo se sugiere o recomienda, pero no es obligatorio.

  • La superioridad frente a los diseños de ensayos de no inferioridad
  • El uso de un control de placebo
  • Criterios de inclusión
  • Aplicación de los criterios de diagnóstico apropiados
  • El uso de definiciones apropiadas de medidas de resultado de eficacia
  • Momento de la evaluación de los resultados
  • El uso de medicaciones concomitantes
  • Papel de los resultados microbiológicos

Dado que se llevaron a cabo estas discusiones públicas, las publicaciones de las revisiones y las guías de tratamiento de la EPOC-ABECB han sugerido un enfoque estratificado en el que se recomiendan fármacos antibacterianos para los pacientes con EPOC-ABECB caracterizados como moderar o grave. pero no para los pacientes con EPOC ABECB-caracterizados como templado. Esta guía aborda los problemas de diseño de los ensayos mencionados anteriormente, así como una estratificación diferente para ABECB-EPOC basado en paciente interno versus paciente externo tratamiento (ver Apéndice A).

Los nuevos fármacos en estudio para ABECB-EPOC deben tener actividad documentar los datos no clínicos contra los patógenos más comúnmente asociados con ABECB-EPOC (es decir, steotococos neumonia. Haemophilus influenzae. y Moraxella catarrhalis ).

El término ABECB-EPOC se utiliza en esta guía para identificar con mayor exactitud la enfermedad que anteriormente se ha hecho referencia a las exacerbaciones bacterianas agudas de la bronquitis crónica. ABECB-COPD se refiere a un diagnóstico clínico de la infección bacteriana presunto superpuesta en una condición pulmonar crónica. Esta situación se describe mejor patológicamente como la inflamación bronquial asociada con el aislamiento de bacterias patógenas de esputo o muestras de lavado bronquial. Sin embargo, es importante tener en cuenta que hay una cierta incertidumbre en cuanto al papel de las bacterias en la causa de ABECB-EPOC debido a la colonización bacteriana crónica puede estar presente en las vías respiratorias de los pacientes con EPOC.

El componente aguda de ABECB-EPOC generalmente se manifiesta como un empeoramiento de los mismos síntomas pacientes experimentan cuando no están experimentando una infección aguda. [6] En consecuencia, para incluir pacientes en estudios ABECB-EPOC, los ensayos clínicos deben diseñarse para:

· Definir y documentar la condición pulmonar subyacente en los pacientes incluidos

· Medir con precisión los síntomas de un episodio agudo al ingresar al ensayo

· Definir los criterios para la aparición de un episodio de ABECB-EPOC (es decir, el cambio en los síntomas que definen un episodio agudo en el contexto de la enfermedad pulmonar crónica)

revisión de la FDA de los ensayos anteriores ABECB-EPOC no ha sido capaz de establecer una estimación fiable de la magnitud del beneficio para el tratamiento antibacteriano de ABECB-EPOC, que es una condición previa para un estudio de no inferioridad. [7] En consecuencia, sólo los ensayos de superioridad se recomiendan actualmente para ABECB-EPOC. [8]

Antimicrobianos con una toxicidad clínicamente significativa pueden no ser apropiados para el estudio de la EPOC ABECB-a menos que el objetivo del tratamiento se dirige a una porción de pacientes más gravemente enfermos de la población ABECB-EPOC.

Como se mencionó anteriormente, recomendamos solamente superioridad ensayos para ensayos ABECB-EPOC (véase la sección III.B.11.b. márgenes de no inferioridad).

ensayos de superioridad en el tratamiento de la EPOC-ABECB pueden constar de las siguientes formas:

  • ensayo controlado con placebo con un fondo de la mejor terapia availablenonantimicrobial — Todos los pacientes reciben la mejor terapia nonantimicrobial disponibles y se asignaron al azar a recibir, además, un fármaco antibacteriano en fase de investigación o placebo. Para demostrar la eficacia, el grupo que recibió el fármaco antibacteriano en investigación debe demostrar la superioridad al grupo de control que recibió placebo correspondiente. Un ensayo de tres brazos con el grupo experimental de tratamiento, un grupo comparador activo, y un grupo controlado con placebo permite la demostración de superioridad frente a placebo y también puede proporcionar información sobre el riesgo-beneficio relativo a un comparador aprobado.
  • Dosis-respuesta — Los pacientes en cada grupo de tratamiento reciben dosis diferentes (o regímenes de dosificación) de un fármaco antibacteriano en fase de investigación, junto con la mejor terapia disponible nonantimicrobial. Para demostrar la eficacia, el grupo que recibió una dosis más alta (o terapia más intensiva) debe ser superior a la dosis más baja (o menos intensivo) régimen.
  • La superioridad del antimicrobiano ensayo a otro antimicrobiano — Los pacientes en un grupo que recibió el fármaco en investigación (con el mejor tratamiento disponible fondo nonantimicrobial) se comparan con los pacientes en un grupo de control que recibieron otro medicamento antibacteriano (con el mejor tratamiento disponible fondo nonantimicrobial). Para demostrar la eficacia, el grupo que recibió el fármaco antibacteriano en investigación debe demostrar la superioridad para el grupo que recibió el fármaco antibacteriano control.

ensayos ABECB-EPOC deben ser diseños de grupos paralelos, porque diseños cruzados pueden estar sujetos a remanentes y periodo de efectos. Otros diseños de ensayos para demostrar la superioridad pueden ser discutidos con la FDA.

ensayos clínicos ABECB-EPOC deben inscribir a los hombres y mujeres de 35 años o mayores, porque la EPOC se presenta principalmente en personas de edad avanzada; un diagnóstico en individuos más jóvenes puede reflejar errores de clasificación. Anticipamos que la mayoría de los pacientes en los ensayos clínicos ABECB-EPOC serán mayores de 50 años de edad. ABECB-EPOC no se produce en una población pediátrica.

Reconocemos que no es apropiada para los pacientes con EPOC-ABECB de mayor gravedad (por ejemplo, pacientes con asistencia respiratoria mecánica) para participar en ensayos controlados con placebo de un nuevo antibacteriano para ABECB-EPOC. Recomendamos encarecidamente a discusión con la división de revisión si se está considerando estudio de pacientes con mayor gravedad. Es esencial que en cualquier ensayo propuestos, con las disposiciones adecuadas en su lugar para que los seres humanos no están expuestos a un riesgo excesivo y significativa de la enfermedad o lesión (21 CFR 312.42).

El diagnóstico de ABECB-EPOC puede ser un reto. Tanto el diagnóstico de la EPOC y un cambio agudo superpuesto en el contexto de los síntomas crónicos deben servir para la inclusión en el ensayo.

Tradicionalmente, la EPOC se define como que contiene aspectos de la bronquitis crónica y el enfisema. Un diagnóstico de la bronquitis crónica es clínico basado en la presencia de síntomas de tos y producción de esputo en los días más de 3 meses consecutivos en por lo menos 2 años consecutivos. Aunque es útil para la práctica clínica, esta definición carece de especificidad para los ensayos clínicos porque no hay definición normalizada de la cantidad de días que constituye más días a partir de 3 meses al año o cuantificación del grado de esputo y tos.

Debido a la superposición de los síntomas en pacientes con bronquitis crónica y / o enfisema y las limitaciones de la definición de bronquitis crónica, es más apropiado utilizar el término EPOC para describir la enfermedad subyacente en esta población de pacientes. La definición y la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva subyacente se basa en los resultados de pruebas de espirometría en comparación con los valores normativos predichos como sigue:

  • EPOC leve = FEV1 / FVC lt; 70% y FEV1 ge; 80% del valor teórico
  • EPOC moderada = FEV1 / FVC lt; 70% y 50% le; FEV1 lt; 80%
  • EPOC grave = FEV1 / FVC lt; 70% y 30% le; FEV1 lt; 50%
  • EPOC muy grave = FEV1 / FVC lt; 70%, o FEV1 lt; 30% del valor teórico o FEV1 lt; El 50% más insuficiencia respiratoria crónica

La especificidad de los cultivos de esputo para la selección de pacientes con la enfermedad bacteriana es desconocido en ABECB-EPOC porque el esputo no es normalmente estéril entre las exacerbaciones en estos pacientes, y el papel etiológico de bacterias en ABECB-EPOC es incierto. Sin embargo, si hay un papel patogénico de bacterias en esta enfermedad, un cultivo de esputo negativo puede reducir la posibilidad de demostrar un beneficio significativo de un fármaco antibacteriano. Patrocinadores deseen restringir la inscripción en las pruebas a los pacientes con un cultivo de esputo positivo al inicio del estudio por cualquiera de las tres bacterias más comunes implicados como causa de ABECB-EPOC (es decir, S. pneumoniae. H. influenzae. y M. catarrhalis ). [10]

Se recomiendan las siguientes criterios de inclusión para la inscripción de pacientes en los ensayos llevados a cabo para el tratamiento de la EPOC-ABECB.

  • La historia del paciente y las características. Las siguientes características demográficas de los pacientes deben ser utilizados para una mejor oportunidad de seleccionar a los pacientes más susceptibles de tener ABECB-EPOC:

– Los pacientes masculinos y femeninos de 35 años de edad y mayores

– Historia de más de dos episodios previos de las exacerbaciones agudas en el año anterior

– Historia del consumo de tabaco consistentes con el diagnóstico de la EPOC

  • Signos y síntomas. Los signos y síntomas que pueden estar presentes en los pacientes durante los 7 días anteriores con ABECB-EPOC incluyen los siguientes:

– Aumento de la disnea o dificultad para respirar

– tos nuevos o mayores

– Aparición o empeoramiento de opresión en el pecho o malestar

– Los trastornos del sueño (insomnio o somnolencia es decir)

– Disminución de la tolerancia al ejercicio o la limitación de las actividades habituales

– Aumento del volumen de esputo y / o de la purulencia del esputo

– Nueva o el aumento de las sibilancias

– crepitaciones nuevo o que empeora en la auscultación de los campos pulmonares

signos generalizados y síntomas que se producen durante los 7 días anteriores que son consistentes con un diagnóstico de ABECB-EPOC (pero son de otra manera no específica) incluyen:

– Fiebre (por ejemplo, temperatura mayor que 38,0 grados centígrados)

– Malestar o fatiga

– Confusión o cambios en el estado mental

Los siguientes pacientes deben ser excluidos de los ensayos para el tratamiento de la EPOC ABECB-:

  • Los pacientes con EPOC ABECB-caracterizados como severa (hospitalización por ejemplo, que requiere).
  • Los pacientes con neumonía documentados por radiografía de tórax en el momento de la detección inicial. Todos los pacientes deben recibir un cofre del equipo de rayos X antes o durante la inscripción.
  • Los pacientes con asma y no hay evidencia de otra enfermedad pulmonar crónica.
  • Los pacientes con cualquier enfermedad concomitante que puede confundir la interpretación de los efectos de los fármacos del ensayo (por ejemplo, enfermedad maligna pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, bronquiectasias, neumotórax).
  • Los pacientes inmunocomprometidos; Sin embargo, los pacientes que reciben corticosteroides sistémicos al inicio del estudio para el tratamiento de la EPOC puede ser inscritos.
  • Los pacientes que son alérgicos a cualquiera de los fármacos del ensayo.

Dependiendo del diseño del ensayo, los patrocinadores también podrían excluir a los pacientes que han recibido tratamiento antimicrobiano para el episodio actual de ABECB-EPOC, o, alternativamente, permitir la inclusión de pacientes con síntomas que no mejoran o que empeoran la terapia antimicrobiana previa.

4. La asignación al azar, estratificación, y el cegamiento

Los pacientes deben ser asignados al azar para la recepción de los fármacos del ensayo al inicio del estudio. Si los ensayos permiten la inscripción de los pacientes que han recibido tratamiento antibiótico previo, la terapia con medicamentos anti-bacteriano previo debe ser incluida como un factor de estratificación. Todos los ensayos deben ser doble ciego.

Los datos de la fase 1 y fase 2 estudios farmacocinéticos y estudios farmacodinámicos / dosis variadas (incluyendo información con respecto a la penetración bronquial / pulmonar del fármaco) puede ser parte integrante de la selección de una dosis apropiada y la duración de la terapia para la fase 3 de ensayos clínicos.

El grupo de control para estos ensayos de superioridad puede ser placebo u otro fármaco antibacteriano.

Anticipamos que los cambios en el uso de los siguientes medicamentos serán supervisados ​​o especificadas en un ensayo ABECB-EPOC y deben ser equilibradas entre los grupos de tratamiento:

  • Los cambios en la frecuencia o la dosis del tratamiento con beta-agonistas, o la adición de una nueva terapia beta-agonista (largo o corto que actúa la terapia)
  • Los cambios en la frecuencia o la dosis de la terapia anticolinérgica o la adición de un tratamiento anticolinérgico
  • Además del tratamiento con metilxantinas
  • Cualquier cambio o la adición de corticosteroides sistémicos; corticosteroides sistémicos deben ser administrados de una manera estandarizada en el ensayo (por ejemplo, a todos los pacientes con un FEV1 pre-inscripción de lt; 50% de FEV1 predicho)

Los pacientes categorizados como fracasos clínicos en ningún momento deben ser designados como fracasos clínicos para todas las visitas de seguimiento posteriores.

Los pacientes que inicialmente se mejoran y luego experimentar un empeoramiento de los signos y síntomas de ABECB-EPOC durante el juicio deben ser considerados como fracasos del tratamiento a causa de la recaída o recurrencia de ABECB-EPOC. Estos pacientes deben ser re-evaluados clínicamente y microbiológicamente para distinguir entre la recaída clínica (con persistencia del mismo patógeno bacteriano) y la recurrencia clínica (infección con un nuevo patógeno bacteriano). Esta distinción puede ser útil para ensayos que examinan la recurrencia clínica como un criterio de valoración secundario (es decir, la evaluación del efecto prolongado del tratamiento antibacteriano de un único episodio). Los pacientes que continúan para demostrar la mejoría clínica durante el juicio, sin embargo, no regresan a su estado basal antes de la EPOC ABECB-EPOC, no deben caracterizarse como la recaída clínica o la repetición.

Los pacientes que reciben otro medicamento anti-bacteriano, mientras que en la terapia de fármaco del ensayo deben ser identificados debido a que estos pacientes deben ser considerados fracasos en un análisis de eficacia.

Si las muestras de seguimiento para la cultura se obtienen de los pacientes, las muestras más útiles son los obtenidos por lo menos 72 horas después de la finalización del tratamiento con fármacos debido a los resultados negativos de los cultivos obtenidos durante el tratamiento puede representar la supresión en lugar de la eliminación de los organismos. Cualquier patógenos diana aisladas de muestras de seguimiento deben ser probados para la susceptibilidad a la antimicrobiano utilizado para tratar la enfermedad.

Todos los patógenos diana aisladas de pacientes durante los ensayos clínicos deben ser guardados apropiadamente en el caso de que hay una necesidad de hacer ensayos adicionales con la bacteria.

10.Visitas ensayo clínico y momento de las evaluaciones

  • características de la historia y demográficos

– historia detallada de la EPOC incluyendo los resultados de las pruebas de función pulmonar antes. Esta historia se obtiene mejor a partir de fuentes objetivas (por ejemplo, registros médicos del paciente).

– Historia del consumo de tabaco.

– El consumo reciente o actual de los fármacos antibacterianos, y la indicación o la razón de su uso.

– Las bacterias previamente aisladas de esputo durante las exacerbaciones anteriores, con perfil de susceptibilidad antimicrobiana.

Un instrumento PRO bien definido y fiable, como se explica en la sección III.B.9. Las variables de eficacia, se deben utilizar para evaluar los síntomas al inicio del estudio.

En el caso de fracaso clínico, la terapia debe ser cambiado para incluir el comienzo de la terapia antibacteriana y / u otras modificaciones terapéuticas apropiadas según sea necesario. Los protocolos deben definir la elección de la terapia antibacteriana para ser utilizado en el caso de fracaso clínico. Si se asigna el fracaso, el investigador debe intentar obtener un cultivo de esputo y repita la muestra debe ser enviada para cultivo y pruebas de sensibilidad. Los pacientes que cumplen los criterios de fracaso clínico deben continuar con las evaluaciones de las especificadas en el protocolo idénticos a los pacientes que siguen recibiendo el tratamiento asignado originalmente.

El protocolo debe especificar los métodos que deben utilizarse para obtener datos sobre la seguridad durante el transcurso de la prueba. Tanto los datos de información de eventos adversos y de laboratorio de seguridad deben ser recogidos. los valores de laboratorio normales sexo adecuada a su edad y deben ser incluidos con las mediciones clínicas cuando se presentan datos de laboratorio. Las evaluaciones de seguridad adicionales también pueden ser necesarios debido al perfil no clínica y clínica del fármaco de estudio específico (por ejemplo, mediciones de electrocardiograma adicionales). evaluación a largo plazo de eventos adversos después de la interrupción o terminación de la terapia con medicamentos anti-bacteriano también se puede considerar dependiendo del fármaco específico en estudio.

Todos los pacientes deben ser evaluados para la seguridad en el momento de cada visita de prueba o evaluación, independientemente de si el fármaco de ensayo se ha interrumpido. [17] Todos los eventos adversos se deben seguir hasta la resolución, aun cuando de otro modo se ha completado el tiempo de ensayo.

11. Consideraciones estadísticas

Las siguientes definiciones se aplican a varias poblaciones para análisis en ensayos clínicos ABECB-EPOC:

· población de seguridad — Todos los pacientes que reciban al menos una dosis del tratamiento asignado durante el juicio.

· Por intención de tratar (ITT) — Todos los pacientes que se asignaron al azar.

· intención de tratar microbiológica (micro-ITT) — Todos los pacientes que se asignaron al azar y que tienen un patógeno asociado con ABECB-EPOC aislado al inicio del estudio. Los pacientes no deben ser excluidos de esta población en base a los eventos que se mide después de la asignación al azar (por ejemplo, la pérdida durante el seguimiento).

Los análisis primarios y secundarios deben ser definidos en el protocolo antes de la iniciación del juicio. Dependiendo de la hipótesis exacta siendo probado, patrocinadores pueden preferir especificar el ITT o población de micro-ITT como la población primaria para el análisis. Por ejemplo, como es más probable que sea visto en pacientes con un efecto de un fármaco antibacteriano S. pneumoniae. H. influenzae. o M. catarrhalis u otros patógenos bacterianos aislados susceptibles al inicio del estudio, el ensayo puede ser alimentado a la población de micro-ITT y esto debe ser la población de análisis primario. Si se espera que el brazo de investigación de drogas será superior al brazo de placebo para todos los pacientes reclutados, incluso los pacientes que no han aislado un patógeno, entonces una población ITT sería la población de análisis primario más apropiado. La selección de la población (es decir, micro-ITT o ITT) para el análisis primario puede guiar a los detalles de la etiqueta del producto si el medicamento está aprobado.

No hay manera óptima única para hacer frente a los datos que faltaban a partir de ensayos clínicos. Los patrocinadores deben hacer todos los esfuerzos para limitar la pérdida de los pacientes del ensayo. Los análisis que excluyen a los pacientes son los análisis de subgrupos, y los pacientes que no completaron el ensayo pueden diferir sustancialmente de los pacientes que permanecen en el ensayo en ambos sentidos medidos y no medidos. Por lo tanto, los patrocinadores deben prespecify en el protocolo del método de cómo dichos valores serán abordados en el análisis de los resultados del ensayo. Los patrocinadores también deben presentar los análisis de sensibilidad en el informe final como la inclusión de todos los pacientes que faltan como fallas, incluyendo todos los pacientes que faltan como los éxitos, y que incluye todos los datos que falten como éxitos o fracasos en cada grupo de tratamiento, respectivamente.

Diferentes tasas de datos faltantes o diferencias en las razones de datos a través de los brazos de tratamiento que faltan pueden ser una causa de preocupación en la interpretación de un ensayo clínico. Si esto ocurre, debe abordarse en el informe final.

Si provisional (o futilidad) los análisis se realizan, deben ser especificados en el plan de análisis. El propósito del análisis intermedio se debe indicar en el análisis; es importante que el análisis intermedio no afecta a la ejecución del ensayo y resultados de los ensayos de ese modo de compromiso. Los datos del ensayo también deben ser examinadas en el momento del análisis intermedio de las señales de seguridad emergentes. Animamos a los patrocinadores para discutir sus planes con la división de revisión antes de la iniciación de prueba para asegurar que las pruebas de significación global de los ensayos abordan adecuadamente el efecto de las pruebas provisional.

El uso de un comité de seguimiento de datos (DMC) puede ser apropiada en función del diseño del ensayo propuesto fase 3 y la población de pacientes que el juicio se inscribirán. Si se utiliza un DMC, una carta detallada con la composición de los miembros del comité y los detalles operativos debe ser proporcionada para su revisión. [19]

Antes de la iniciación de cualquier ensayo de fase 3, los patrocinadores deben proporcionar un plan detallado análisis estadístico con el protocolo para el ensayo de fase 3.

Aunque los resultados han sido variados, algunos ensayos ABECB-EPOC anteriores han demostrado un beneficio clínicamente significativo en pacientes con una mayor gravedad de la enfermedad (por ejemplo, los pacientes con EPOC-ABECB que reciben ventilación mecánica). Recomendamos encarecidamente a discusión con la FDA en relación con el diseño del ensayo si la matrícula incluirá a pacientes con enfermedad clínicamente grave (por ejemplo, pacientes que requieren hospitalización o en riesgo inmediato de insuficiencia respiratoria).

El siguiente es un ejemplo de una indicación de la etiqueta para el tratamiento de la EPOC ABECB-:

“[Fármaco] está indicado en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica subyacente (ABECB-EPOC), debido a cepas sensibles de [patógenos relevantes en función de los resultados del ensayo].”

El etiquetado debe describir la gravedad de la enfermedad de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos.

A. Directrices de tratamiento y las revisiones de ABECB-EPOC:

El Centro Nacional de Colaboración para las condiciones crónicas, 2004, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Directriz Nacional sobre Gestión Clínica de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica en adultos en atención primaria y secundaria: tratamiento de las exacerbaciones de la EPOC, Tórax, 59 (Suppl 1): I131-i156.

B. Ensayos clínicos que evalúan los pacientes hospitalizados con EPOC ABECB-:

Nouria, S, S Marghli, M Belghith, L Besbes, S Elatrous, y F Abroug de 2001, una vez al día ofloxacina oral en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica exacerbaciones que requieren ventilación mecánica: un ensayo controlado con placebo y aleatorizado, Lancet, 358: 2020-2025 .

Sin, DD y JV Tu, 2000, la terapia antibiótica para pacientes ambulatorios y la mortalidad a corto plazo en pacientes ancianos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, Can J Respir, 7: 466-471.

ensayos con pacientes ambulatorios con EPOC ABECB-C controlado con placebo:

Anthonisen, NR, J Manfreda, CPW Warren et al. 1987 Terapia antibiótica en las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, Ann Intern Med, 106: 196-204.

Berry, DG, J Fry, CP Hindley et al. 1960, exacerbaciones de la bronquitis crónica El tratamiento con oxitetraciclina, Lancet, 1: 137-139.

Elmes, PC, CM Fletcher, y AAC Dutton, 1957, Uso profiláctico de la oxitetraciclina para las exacerbaciones de la bronquitis crónica, British Medical Journal, 2: 1272-1275.

El miedo, la CE y G Edwards, 1962, Regímenes de antibióticos en la bronquitis crónica, Brit J Dis Pecho, 56: 153-162.

Jørgensen, AF, J Coolidge, PA Pedersen et al. 1992, amoxicilina en el tratamiento de las exacerbaciones agudas no complicadas de la bronquitis crónica, Scand J Prim Health Care, 10: 7-11.

Pines, A, H Raafat, JBS Greenfield, y WD Linsell, 1972, Regímenes de antibióticos en pacientes con enfermedad moderada purulenta agudizaciones de la bronquitis crónica, Brit J Dis Pecho, 66: 107-115.

Sachs, APE, GH Koëter, KH Groenier et al. 1995 Cambios en los síntomas, flujo espiratorio máximo, y esputo flora durante el tratamiento con antibióticos de las exacerbaciones en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica en la práctica general, Tórax, 50: 758-763.

D. Publicaciones que proporcionan definiciones para la EPOC y ABECB-EPOC:

La American Thoracic Society, 1995, Normas para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, Am J Respir Crit Care Med, 152: S77-S120.

Proyecto de guía para la industria Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica: El desarrollo de fármacos para el tratamiento . [20]

En general, los pacientes con mayor gravedad de ABECB-EPOC (es decir, moderadamente enfermos o gravemente enfermos ) Se les debe ofrecer tratamiento con un fármaco antibacteriano. [21] Dos publicaciones que ya están contemplados en los exámenes y las guías de tratamiento mostraron que el tratamiento con fármacos antibacterianos entre los pacientes hospitalizados para el tratamiento de la EPOC ABECB-se asoció con una disminución de la mortalidad. Una de estas publicaciones describen los resultados de un ensayo controlado con placebo en pacientes que recibieron ventilación mecánica en una unidad de cuidados intensivos para su ABECB-EPOC; en este ensayo, los pacientes asignados al azar para recibir un fármaco antibacteriano tenía una tasa de mortalidad más baja. La otra publicación evaluó datos retrospectivos entre los pacientes hospitalizados por EPOC-ABECB y se encontró una asociación entre el uso de fármacos antibacterianos antes de la hospitalización y una tasa de mortalidad más baja. [22]

Por lo tanto, los pacientes que son hospitalizados por ABECB-EPOC (una población considerada de mayor gravedad de ABECB-EPOC) no deben estar inscritos en ensayos diseñados con un control con placebo; esta recomendación es coherente con los debates públicos que se produjeron en el año 2002. [23]

Las revisiones y guías de tratamiento no recomiendan la terapia de fármacos antibacterianos para los pacientes con insuficiencia renal leve ABECB-EPOC. Se evaluaron los ensayos controlados con placebo publicados que incluyeron pacientes con EPOC-ABECB, tratadas como pacientes externos para determinar si puede haber una diferencia de tratamiento identificable entre la terapia con medicamentos anti-bacteriano y el placebo en pacientes con insuficiencia renal leve ABECB-EPOC.

[2] A los efectos del presente documento, todas las referencias a drogas incluir ambos medicamentos humanos y productos biológicos terapéuticos menos que se especifique lo contrario.

[3] actualizamos periódicamente guías. Para asegurarse de que tiene la versión más reciente de una orientación, consultar la página web de orientación Medicamentos de la FDA en http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm.

[4] Al final, esta guía representará la FDA’s el pensamiento actual sobre este tema.

[5] El diseño de los ensayos clínicos ABECB fue discutido en una reunión del Comité Consultivo Antiinfecciosos Drogas el 19 de febrero de 2002, y un Infectious Diseases Society of America / Investigación Farmacéutica y Fabricantes de América del taller / FDA el 19-20 de noviembre , 2002. las transcripciones de estas reuniones están disponibles en http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/02/transcripts/3837t1.htm y http://www.regulations.gov/#!documentDetail;D= FDA-2002-N-0319-0003, respectivamente.

[6] Véanse las referencias en la sección D. Las publicaciones que proporcionan definiciones para la EPOC y ABECB-EPOC.

[7] Véase ICH E10 y el proyecto de guía para la industria No inferioridad de Ensayos Clínicos (Cuando es final, esta guía representará la FDA’s el pensamiento actual sobre este tema).

[8] Reconocemos que las guías de tratamiento sugieren una estratificación de los pacientes en los que los que tienen más severa ABECB-EPOC deben recibir tratamiento con un fármaco antibacteriano. Una magnitud fiable y bien definido del efecto del tratamiento para los pacientes con más severa ABECB-COPD no ha sido establecida.

[9] Los patrocinadores deben definir la descripción de ABECB-COPD para ser utilizado en los criterios de inclusión. También somos conscientes de las evaluaciones en curso de un instrumento PRO en ABECB-EPOC.

[11] Véanse las guías ICH para la industria Estudios E7 en apoyo de las poblaciones especiales: Geriatría y Estudios E7 en apoyo de las poblaciones especiales: Geriatría; Preguntas y respuestas.

[14] Los pacientes deben tener una radiografía de tórax de referencia para descartar neumonía y otras enfermedades de confusión como la insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad maligna, o bronquiectasias. Espiral de la tomografía computarizada y la prueba del dímero D pueden estar indicados en pacientes seleccionados para excluir la embolia pulmonar.

[17] Para las recomendaciones de informes de seguridad específicos durante los ensayos clínicos, consulte la guía ICH para la industria E2A Gestión de Datos Clínicos de Seguridad: Definiciones y normas para la información Acelerado.

[18] Al final, esta guía representará la FDA’s el pensamiento actual sobre este tema.

[19] Para obtener información más detallada, consulte la guía para los patrocinadores de ensayos clínicos Establecimiento y funcionamiento de los comités clínicos de monitorización de datos de prueba.

[20] Al final, esta guía representará la FDA’s el pensamiento actual sobre este tema.

[21] Véanse las referencias en la sección A. directrices de tratamiento y las revisiones de ABECB-EPOC.

[22] Véanse las referencias en la sección B. Los ensayos clínicos para evaluar a pacientes hospitalizados con ABECB-EPOC.

[23] Véase http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/02/transcripts/3837t1.htm y http://www.regulations.gov/#!documentDetail;D=FDA-2002-N- desde 0319 hasta 0003.

[24] Véanse las referencias en la sección C. controlado con placebo ensayos que reclutaron a pacientes ambulatorios con ABECB-EPOC.

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